Den nya studien på familjär risk för autism fick mig att minnas en fråga som dök upp på min disputation – vad är ”missing heritability”? Begreppen ”missing heritability” handlar om att man vet att en mängd egenskaper och sjukdomar till stor del orsakas av ärftliga faktorer men när man i molekylära studier har försökt hitta gener för dessa egenskaper och sjukdomar har man endast kunnat identifiera en bråkdel av den ärftliga komponenten.
Vissa sjukdomar förekommer oftare bland personer som är besläktade. Detta indikerar att sjukdomen åtminstone delvis har en ärftlig komponent. Genom att analysera hur vanligt det är att två släktingar drabbas av en sjukdom i relation till hur nära besläktade är kan man beräkna ärftligheten för sjukdomen. Det klassiska sättet att analysera den ärftliga komponenten är med hjälp av tvillingmodellen där man jämför hur vanligt det är att enäggstvillingar har samma sjukdom jämfört med tvåäggstvillingar. Problemet med tvillingmodellen är att den inkluderar en mängd antaganden. Överlag verkar det som om tvillingmodellen tenderar att överskatta den ärftliga komponenten för en sjukdom. Men trots detta verkar man ha stora problem att faktiskt hitta gener för sjukdomar som vi vet har en stor ärftlig komponent. Några exempel på sådana sjukdomar är autism, schizofreni och bipolär sjukdom. På många sätt är det ett mysterium att man inte har lyckats bättre med att hitta gener som ligger bakom dessa sjukdomar.
Det verkar delvis som om nya molekylärgenetiska tekniker och stora dataunderlag har varit ett framgångsrecept. Man har gått från att bara kunna hitta en viss typ av genetisk variation och relativt vanligt förekommande genetisk variation till att kunna sekvensera hela genomet och även hitta ovanliga genvarianter som påverkar risken för dessa sjukdomar. Man har kommit en bit på vägen men en stor del av den ärftliga komponenten saknas fortfarande. Var kan den vara?
Vissa har föreslagit att ”missing heritability” förklaras av epigenetisk nedärvning. Detta innebär att faktorer som reglerar genutrycket överförs mellan generation. Man vet att detta ofta sker bland växter och studier på gnagare föreslår att detta eventuellt kan ske bland däggdjur, men än så länge finns det inga bevis för epigenetisk nedärvning bland människor.
Sammanfattningsvis bör vi tills vidare tolka ärftlighetsestimat med försiktighet och hoppas att den tekniska utvecklingen samt ÄNNU större dataunderlag gör att man till slut lyckas lösa mysteriet med den saknade ärftligheten.
The mystery of missing heritability
The new study on familial risk of autism reminded me of a question I received during my dissertation – what is “missing heritability “? The concept “missing heritability ” refers to how we know that a variety of traits and diseases are largely caused by heritable factors, while molecular studies trying to find genes for these traits and diseases have only been able to identify a small fraction of the heritable component.
Some diseases occur more frequently in people who are related. This indicates that the disease, at least partially, has a hereditable component. By analyzing how common it is that two relatives suffer from the same disease in relation to how closely related they are, it is possible to calculate the heritability of the disease. The classic way to analyze the heritable component is by using the twin model that compares how common a trait is among identical twins as compared to dizygotic twins. The problem with the twin model is that it includes a lot of assumptions. Overall, it appears as if the twin model tends to overestimate the heritability of a disease. But despite this, it seems to be very difficult to actually find genes for disorders that we know have a large heritable component. Examples of this type of disorders are autism, schizophrenia and bipolar disorder. In many ways it is a mystery that the efforts in finding genes underlying these diseases have not been more fruitful.
However, new molecular genetic techniques and large data sets seem to have been a recipe for success. Before this, researchers were only able to find a certain type of genetic variation and relatively common genetic variation. Nowadays, it is possible to sequence the entire genome and also find rare gene variants affecting the risk of these diseases. We have seen some progress but a large part of the heritable component is still missing. Where could it be?
Some have suggested that “missing heritability” is explained by epigenetic inheritance. This means that factors that regulate the gene expression could be passed on through generations. We know that this often occurs in plants and rodent studies suggest that this may occur in mammals, but so far there is no evidence for epigenetic inheritance in humans.
In conclusion, we should be careful when interpreting the heritability estimates and hope that technological developments and EVEN larger data sets allow us to finally solve the mystery of missing heritability.
2 kommentarer
Ursäkta för en icke-relaterad fråga, men för ett tag sedan läste jag att den evolutionära Harvardpsykologen Marc Hauser hade falsifierat data, och att han pga det avgick 2011 från skolan. Hur ser du på det fallet? Och vågar man köpa hans bok från 2007 som heter moral minds?
Haha, en fuskande professor som skriver om moral!
Oj, jag har tyvärr inte läst något själv av honom så jag vet tyvärr inte vad jag ska rekommendera. Det verkar dock tydligt att han inte lever som han lär ;-).